К актерскому составу сериала Supergirl канала CВS присоединились Хелен Слейтер, сыгравшая Супергерл в одноименном полнометражном фильме 1984 года, и Дин Кейн – Супермен из сериала «Лоис и Кларк: Новые приключения Супермена». Оба актера также мелькали в некоторых эпизодах в «Смолвилля». Слейтер и Кейн появятся в пилотном эпизоде шоу в гостевых ролях. Чьи образы они воплотят на этот раз, неизвестно.
Главную роль получила Мелисса Беноист, а за последние дни стало известно, Лауре Бенанти («Нэшвилл») досталась роль матери Супергерл Алуры Зор-Эл, Калисте Флокхарт – начальницы главной героини Кэт Грант. Кайлер Ли («Анатомия страсти») сыграет Александру Денверс, сводную сестру главной героини. Дэвид Хэрвуд («Родина») воплотит на экране Хэнка Хэншоу, известного читателям комиксов как злодей Киборг-Супермен.
